La costruzione della chiesa, come ricorda S. Carlo Borromeo, inizia nel 1562, promossa da Gabriella Valperga di Masino, moglie del marchese di Moncrivello. A questa fase risale la grande rotonda tardorinascimentale, sormontata da una cupola rivestita con laterizi , mentre l’impianto delle tre navate antistanti sarà realizzato solo nel 1595.
Nel 1628 mons. Goria affida il santuario ai francescani, che intraprendono quindi la costruzione di un convento. All’inizio del 1700 invece è la chiesa ad essere interessata da importanti interventi in facciata e nella posa dell’altare maggiore. Radicalmente rinnovata nelle sue linee e negli apparati decorativi, la chiesa è infine consacrata nel 1781: il complesso, dotato di un chiostro e di fabbricati agricoli, acquisisce in questo momento le linee che ancor oggi conserva.
Le soppressioni napoleoniche del 1802 allontaneranno i francescani che sarranno sostituiti dopo la Restaurazione dai monaci Cistercensi della Consolata di Torino. Il santuario si arricchisce in questa fase di una nuova decorazione (1838) e di un organo, mentre dal 1830 le reliquie di S. Afrodite – provenienti dalle catacombe romane e sistemate in un apposito altare – contribuiscono a rafforzare la devozione popolare nei confronti di questo luogo.
Dopo le soppressioni del 1855, il Trompone, rientra in possesso dei vescovi di Vercelli, i quali lo destinano a sede del Seminario Minore. Per ospitare chierici ed insegnanti vengono eretti tra il 1885 ed il 1893, su disegno di Vincenzo Canetti, i due grandi palazzi di gusto neoclassico che chiudono il piazzale alle spalle della chiesa.
Dopo la chiusura del seminario, nella seconda metà del XX secolo, gli spazi del Trompone vengono rioccupati da una struttura sanitaria riabilitativa gestita dai “Silenziosi Operai della Croce”, mentre nel 1994 la chiesa viene dichiarata santuario per la zona pastorale di Santhià. Il sito continua tuttora a rappresentare un importante punto di riferimento per l’intera diocesi.