E’ da far risalire al primo vescovo San Gauendenzio (tra il 350 e il 400) la costruzione, con sovvenzioni imperiali, della Basilica urbana, del Battistero, e della Domus Episcopalis.
Tra l'XI e il XII secolo, la cattedrale venne demolita per essere sostituita da una nuova costruzione in stile romanico; papa Innocenzo II consacrò il nuovo edificio il 17 aprile 1132. La nuova chiesa a croce latina, con tre navate e matronei, aveva la facciata preceduta da un quadriportico, ed era affiancata da due torri che raccordavano le navate con i matronei.
A partire dal XV secolo, la chiesa fu oggetto di importanti restauri: nel Quattrocento vennero aperte, lungo le navate laterali, delle cappelle, ed altre nel Cinquecento. Nel 1580, appena a due anni di distanza dal passaggio di San Carlo Borromeo in viaggio per Torino, su commissione del vescovo Francesco Bossi, venne demolita la vecchia abside, sostituita da un nuovo coro a pianta rettangolare. Il vescovo Carlo Bascapè, nella prima metà degli anni '90 del Cinquecento fece costruire il nuovo altare maggiore e il vescovo Benedetto Odescalchi, nel 1680, restaurò il tiburio dotandolo di una lanterna. Nel XVIII secolo, su progetto di Benedetto Alfieri, la cattedrale venne gradualmente restaurata in stile barocco, mantenendo però le sue strutture originarie. I lavori furono arrestati nel 1792 e ripresero nel 1831 su progetto dell’ingegner Melchioni, che realizzò il nuovo coro, il cui altare, consacrato nel 1836 ma terminato più tardi, venne progettato dal giovane architetto Alessandro Antonelli.
Alessandro Antonelli progettò tra il 1854 e il 55 il nuovo edificio della cattedrale:
nel 1857 venne demolito il quadriportico ed in seguito ricostruito in forme neoclassiche, mentre a partire nel 1865 vennero demolite le navate e la cupola della cattedrale romanica.. Il progetto colossale rimase incompleto e non vennero costruiti il transetto e il coro come avrebbe voluto l’Antonelli.
Lungo il lato affacciato sulla piazza della Repubblica l'edificio è delimitato da un portico con colonne liscie e capitelli corinzi; sotto al portico si trova l'accesso al sagrato, chiuso da una cancellata e circondato internamente da un ulteriore porticato. L'ingresso è situato sotto un pronao, costituito da quattro imponenti colonne scanalate, ornate da capitelli corinzi, che sorreggono il frontone di forma triangolare. L’interno è diviso in tre navate da colonne in stucco in finto marmo. La navata centrale è coperta da una volta a botte mentre le navate laterali hanno copertura a calotta in ogni campata. Iniziando la visita dalla navata di sinistra troviamo in ordine: la Cappella di San Giuseppe con la tela di Carlo Francesco Nuvolone raffigurante l’Adorazione dei Magi (tela che venne commissionata a sostituzione della pala del Tiziano andata perduta a causa di un incendio nel XVII secolo). A seguire la Cappella detta di San Gaetano, che conserva la tavola cinquecentesca di Sperindio Cagnoli raffigurante l’Ultima Cena e il prezioso busto reliquiario di San Bernardo da Mentone. Dopo la Cappella della Madonna delle Grazie, in testa alla navata, la Cappella di S. Agabio, che conserva le spoglie mortali del santo novarese ricordato dalla bella statua dei fratelli Collino. Il presbiterio, rialzato rispetto al resto dell’aula, conserva in parte l’antico pavimento musivo dell’antico duomo paleocristiano a tessere bianche e nere in opus tassellatum databile al 1132 ca. con la raffigurazione al centro dei progenitori Adamo ed Eva e dei quattro fiumi del Paradiso. Decorano il coro tele seicentesche del milanese Filippo Abbiati e di Melchiorre Gherardini mentre, in anni recenti, è stato collocato il prezioso San Francesco riceve le stimmate del Guercino datato 1633. Nelle cantorie due organi di cui il più antico, a destra dell’altare, è della bottega organaria Mentasti del 1902. Nella cappella di testa della navata di destra l’altare di San Lorenzo Martire. Si prosegue con la Cappella di San Benedetto con al pala del 1575 di Bernardino Lanino, la Cappella di Santa Caterina d’Alessandria con la splendida tavola di Gaudenzio Ferrari con il Matrimonio mistico di S. Caterina e si concludono le cappelle con quella della Madonna del Riscatto del 1728 con il gruppo scultoreo di Giuseppe Rusnati.