Les origines de la cathédrale d'Aoste sont très anciennes, elles datent du tout début de la diffusion du christianisme dans la région. Elle a été fondée à proximité de l'ancien forum romain à la fin du IVe siècle, époque où la diocèse a probablement été constituée. Une reconstruction a été entreprise vers la fin du Xe siècle, elle s'est achevée en 1065. Les parties romanes sont encore visibles aujourd'hui dans le plan à trois nefs de la basilique, la crypte, les deux tours clochers orientales et les grands piliers de forme quadrangulaire.
L'église romane se terminait toutefois par un massif occidental avec une abside en demi- cercle flanquée de deux clochers spéculaires à ceux de la partie est. L'entrée se faisait dans la partie sud comme au temps du premier édifice paléochrétien. D'importants ateliers de peintres ont participé à ce grand chantier du XIe siècle pour la décoration de la nef centrale. On peut voir des traces de la partie supérieure de ce cycle de fresques sur les plafonds: sur le mur nord, une frise en arcs avec les figures des ancêtres du Christ et la légende de saint Eustache; sur le mur sud, des portraits de personnalités ecclésiastiques et des scènes de l'Ancien et du Nouveau Testament. En revanche, les mosaïques du sol et le déambulatoire à chapelles rayonnantes qui remplacent les absides est de l'époque romane ont été réalisés au cours des XIIe et XIIIe siècles. Ces travaux de transformation culminent avec la démolition du massif occidental entre le XVe et le XVIe siècle et la construction à l'intérieur de voûtes en croisée d'ogive et la réalisation de la façade décorée par le peintre lombard Ambrogio Bellazzi de Vigevano avec des sculptures en terre cuite et des fresques peintes entre 1522 et 1526. Le maître- autel actuel, en marbre, œuvre de Francesco Albertolli de Lugano, a été installé en 1758; la façade néoclassique de l'architecte Gayo a été réalisée entre 1846 et 1848 et la chapelle néogothique dédiée à San Rosario date de 1862.