Inizialmente la chiesa di S. Desiderio potrebbe essere stata collocata accanto a un monastero benedettino detto “del Monticello”, in posizione dominante sulla valle, abbandonato intorno al 1300; dalle testimonianza d’archivio sappiamo che nel 1581 la vecchia chiesa del Monticello era cadente, e nel 1584 era in corso la costruzione di un nuovo edificio sacro nel luogo in cui si trova la chiesa attuale, più vicino all’abitato.
Nel 1720 si decise di ampliare la chiesa, partendo dal rifacimento del campanile, terminato tre anni dopo. La chiesa fu riedificata tra il 1740 e il 1751, e benedetta nel 1753. Dopo lunghe controversie tra gli abitanti di San Desiderio e i parroci di Calliano, la chiesa venne formalmente eretta a parrocchia nel 1781.
Nel secolo successivo vennero fuse e messe in opera tre nuove campane per opera di Pietro ed Evasio Gattinara e venne costruito il coro in noce. L’orologio sul campanile venne installato nel 1891, poco prima dei lavori di ampliamento dell’edificio, a cui vennero aggiunte due navatelle laterali e venne prolungata la parte anteriore di due campate, a causa dell’aumento della popolazione. Il sagrato venne allestito nel 1910 e il rinnovamento dell’intero complesso venne consacrato dal vescovo di Casale mons. Gavotti nel 1912.
L’aspetto attuale della chiesa è neoclassico, con la facciata caratterizzata da una parte centrale più elevata, in corrispondenza della navata maggiore, conclusa da un timpano triangolare. Sopra il portale di ingresso si trovano una lunetta con la raffigurazione di S. Desiderio vescovo e un oculo. Il campanile in mattoni si trova sul lato sinistro dell’edificio.
All’interno, all’altare di S. Desiderio è posta la statua del santo, acquistata nel 1927; le pitture murali sulle pareti del presbiterio (raffiguranti la Vocazione e il Martirio di S. Desiderio), così come quelli della volta (Madonna Assunta e gli Evangelisti) sono di Anacleto Laretto (1911-12). Le tele sugli altari sono quelle descritte nel 1714 all’interno della chiesa precedente ai lavori di rifacimento: una Vergine con il Bambino venerata dai Ss. Desiderio e Pietro di scuola Cacciana, la Madonna del Rosario coi Ss. Domenico e Caterina, la Madonna col Bambino e i Ss. Rocco, Antonio e Liberata.