La costruzione del complesso avvenne per volere del Marchese del Monferrato Guglielmo VIII Paleologo, che nel 1469 ottenne da Papa Paolo II il permesso per poter edificare in Casale un convento ed una chiesa per i frati Domenicani. Le fonti supportano che fu proprio il Marchese a posare nel 1472 la prima pietra per la costruzione della chiesa, mentre i lavori per il convento iniziarono già nel 1469. La lunga durata della costruzione, consacrata nel 1513, ed il fatto che tali lavori si svolsero proprio a cavallo del passaggio stilistico tra gotico e rinascimento fanno sì che San Domenico non abbia una struttura architettonica unitaria. Basti osservare la facciata dove alle linee gotiche di contrafforti e archetti si affianca un portale riccamente decorato in stile rinascimentale definito “il principale monumento scultoreo realizzato a Casale in quegl’anni”. La chiesa venne edificata con impianto a quatto navate con asimmetria verso il convento. La quarta navata che accoglieva cappelle affrescate con relativi altari addossati al muro perimetrale, nel 1675 venne trasformata in un buio corridoio e l’edificio acquistò così l’aspetto attuale di chiesa a tre navate. Lavori molto più consistenti vennero invece attuati tra il 1748 ed il 1753, lavori resi necessari per riparare i danni provocati all’edificio dalla guerra di successione austriaca. L’architetto Conte Francesco Ottavio Magnocavallo fece abbattere la volta del presbiterio ed il coro, in precarie condizioni, e ricostruì completamente questa porzione di chiesa. Esternamente l’intero edificio è in mattoni a vista con tetto in coppi e manifesta la sua origine gotica attraverso i contrafforti e gli archetti intrecciati. La facciata in cotto risulta scandita da contrafforti sporgenti che la suddividono in tre campiture corrispondenti alle tre navate interne della chiesa. Un imponente campanile a impianto quadrato alto circa 40 m è suddiviso in quattro registri scanditi da lesene, bifore e cornici con archetti pensili emerge dal complesso monastico.